Medizinische Klinik und Poliklinik III

	Geschichte des Diabetes mellitus Mit freundlicher Genehmigung von www.diabetesinfo.de
	1550 v. Chr. In einer Schriftrolle aus dem alten Ägypten, dem "Papyrus Ebers" , (So benannt nach seinem Entdecker, der es 1862 bei Ausgrabungen in Theben fand) finden sich erste schriftliche Aufzeichnungen von Symptomen, die an Diabetes denken lassen. In diesem 3500 Jahre alten Dokument wird der Diabetes jedoch nicht erwähnt, und so streiten Medizinhistoriker noch heute darüber, ob damit tatsächlich der Diabetes mellitus gemeint ist. Immerhin gibt es auch andere Erkrankungen, die mit vermehrter Harnausscheidung einhergehen.
	400 v. Chr. Der Inder Susruta klassifiziert erstmals verschiedene Diabetes-Typen und beschreibt klebrigen, süßlichen Urin. Im 6 Jh. n. Chr. überarbeitet sein Landsmann, der indische Arzt Charaka in seinem Werk "Charaka Samhita" diese Beschreibung und nennt die Erkrankung "Madhumeha", was soviel bedeutet wie "Honig-Urin" ("Du hast einen Patienten, der Harn läßt wie ein brünstiger Elefant, dessen Harn Honigharn oder Zuckerrohrharn heißt und dessen Urin süß schmeckt und die Ameisen und Insekten anlockt.")
	20 n. Chr. Der Römer Aulus Cornelius Celsus (der auch die klassischen Entzündungszeichen beschrieb) ist vermutlich der erste Arzt des abendländischen Kulturkreises, der die Symptome eines Diabetes beschreibt. "Vermutlich" deshalb, weil unter Medizinhistorikern bis heute keine Einigkeit darüber besteht, ob die acht Bücher über Medizin des Celsus, die "De medicina libri octo" tatsächlich von einem Arzt, oder nur von einem gute informierten Laien geschrieben wurde. Celsus war nämlich auch der Verfasser von Büchern über Ackerbau, Rhetorik und Kriegskunst. Die Überreste der Celsus-Bibliothek (Foto) sind noch heute in Ephesus zu besichtigen.
	100 n. Chr. Der wohl bekannteste Name in der Geschichte des Diabetes dürfte nach Banting und Best der des Aretaios von Kappadozien sein. Seine Beschreibung des Diabetes ist klar und eindringlich und beschreibt die Symptome, so wie sie auch heute noch vorkommen und sich insbesondere unbehandelt immer noch auswirken. Aber nicht nur die erste ausführliche Beschreibung des Diabetes entstammt diesem griechischen Arzt, der von 81 bis 138 nach Christus lebte. Auch das Asthma bronchiale wird von ihm erstmals beschrieben.
	50 n. Chr. Der Römer Claudius Galenus (oder " Galen ", wie er in den Annalen der Medizinhistoriker immer genannt wird) lebte kurz nach Aretaios. (von 129-200 n. Chr.) Er gilt als der Begründer der "Säftelehre" und vertrat die Ansicht, daß der Diabetes wohl eine Erkrankung der Nieren sein müsse. (Vermutlich kam er darauf, weil der übermäßige Harndrang und der zuckersüße Geschmack des Diabetikerurins es zunächst vermuten lassen.) Diese Meinung blieb für die nächsten Jahrhunderte erhalten.
	16. Jahrhundert Erst in dieser Zeit räumt der berühmte Arzt Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493-1541) - besser noch bekannt unter dem Beinamen " Paracelsus "(Bei dem Namen hätte ich mir vermutlich auch ein Pseudonym zugelegt...) - mit der These von der Nierenerkrankung auf und klassifiziert den Diabetes als eine Stoffwechselerkrankung, indem er vermutet, daß es sich um "Ablagerungen eines Salzes um die Nieren" handele. Den süßen Geschmack dieses "Salzes" hat er jedoch niemals erwähnt. Paracelsus, der bekannteste Kritiker der damaligen Schulmedizin, gleichwohl promovierter Arzt, behandelt den Diabetes vorwiegend mit Hungerkuren. Noch für eine lange Zeit behält dieser Therapieansatz seine Gültigkeit. Paracelsus sagte "Alle Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist". Er sagte aber auch "Der Mensch ist, was er isst".
	17. Jahrhundert Der englische Anatom Thomas Willis (1621-1675) ist der erste abendländische Arzt, dem aufgefallen ist, was Susruta schon 2000 Jahre vor ihm beschrieb: den hongigsüßen Geschmack des Urins von Diabetikern. Er unterscheidet daher den Diabetes von anderen Erkrankungen die mit vermehrtem Wasserlassen einhergehen und stellt fest, er glaube "dass der Diabetes mehr und unmittelbarer eine Erkrankung des Blutes als eine der Nieren sei". Außerdem beschreibt Willis zwei Arten der Erkrankung: eine heilbare und eine unheilbare. Möglicherweise hat er damals schon Typ 1 von Typ 2 unterschieden. (Obwohl der eigentliche Verdienst Willis' eher seine Zuordnung von Hirnfunktionen der Hirnsubstanz zu sehen ist. Willis ordnete Wahrnehmung, Intelligenz und Gedächtnis den Großhirnhemisphären zu. Auch eine noch genauere Beschreibung des Asthmas ist ihm zuzurechnen)
	1673 War bisher immer nur von den Fortschritten auf dem Gebiet der Diabetologie die Rede, so sind doch auch Rückschläge zu verzeichnen. Der Schweizer Arzt Johann Conrad Brunner (1653-1727) geht der Frage nach, ob die Bauchspeicheldrüse ein lebenswichtiges Organ sei. Dazu entfernt er Hunden die Bauchspeicheldrüse und stellt fest, daß diese zwar zunächst großen Durst entwickeln und viel Urin lassen, sich die Symptome jedoch zurückentwickeln. Was war geschehen? Offensichtlich hatte Brunner die anatomischen Besonderheiten der Bauchspeicheldrüse beim Hund übersehen und zwar einen großen Teil entfernt, jedoch einen Rest stehen lassen, der sich erholen und die Insulinproduktion wieder aufnehmen konnte. In der Folge ließ das Interesse an weiteren Forschungen bezüglich der Bauchspeicheldrüse zunächst nach und sie wurde nicht länger als lebenswichtiges Organ angesehen.
	1776 Der aus Manchester, England stammende Arzt Matthew Dobson (1745-1784) experimentiert mit dem Urin von Diabetikern. Durch Verdampfung trennt er die flüssigen von den festen Bestandteilen. Übrig bleibt laut Dobson eine weiße Masse "...vom Geschmack dem braunen Zucker gleich. Ich glaube, daß beim Diabetes stets eine zuckerähnliche Masse ausgeschieden wird. Diese, und dafür spricht der süße Geschmack des Blutserums, ist schon im Blute präformiert." Die genaue Zuckerart kennt er jedoch nicht, denn daß es sich aus physiologischen Gründen nur um Glucose handeln kann ist damals noch nicht bekannt. Seine Ergebnisse geben jedoch anderen Forschern die weitere Richtung vor: um welchen Zucker handelt es sich und wie kommt er in den Urin von Diabetikern?
	1780 - 1838 Dem britischen Militärarzt Francis Home (1719-1813) gelingt 1780 der Nachweis von Zucker im Urin von Diabetikern, indem er ihn Vergären läßt. Seinem Landsmann John Rollo (1749-1809), ebenfalls Millitärarzt gelingt der Nachweis von Zucker im Blut. Er stellte nämlich fest, daß das Blut von Gesunden nach ungefähr 4 Tagen Spuren von Fäulnis zeigt, das von Diabetikern jedoch nicht. Versetzt man aber "gesundes" Blut mit Zucker, so stoppt auch das die Fäulnis. Noch immer ist dieser geheimnisvolle Zucker nicht identifiziert. Die Grundlagen hierzu legt 1835 der Italiener Felice Ambrosiani (1790-1843), dem es gelingt, aus dem Blut und dem Urin von Diabetikern Zuckerkristalle zu isolieren. Aber erst drei Jahre später, 1838, wird von den Franzosen Peligot und Bouchardat unabhängig voneinander der Nachweis geführt, daß dieser Zucker Glucose, also der einfachst denkbare Zucker ist.
	1869 Der Durchbruch in der Diabetes-Forschung: der deutsche Paul Langerhans (1847-1888) kann eine Inselförmige Zellstruktur durch Einfärbung darstellen, die ungleichmäßig über die gesamte Bauchspeicheldrüse verteilt ist. Im Rahmen seiner Dissertation, die er am 18 Februar 1869 vorlegt muß er aber gestehen, daß deren Funktion ihm unbekannt sei. Dies ändert sich auch bis zu seinem Tod nicht. (Langerhans stirbt am 20. Juli 1888 an der Tuberkulose) Über die essentielle Funktion der Langerhans'schen Inselzellen und der darauf vertretenen hormonproduzierenden Zellen wird später noch in den Abschnitten zur Anatomie und zur Physiologie zu lesen sein.
	1889 Der Straßburger Pharmakologe und Internist Joseph Freiherr von Mering (1849-1908) und der Internist Oskar Minkowski (1858-1931) experimentieren mit Fettstoffwechselstörungen und entfernen dazu einem Hund die Bauchspeicheldrüse. Bei diesem Experiment zeigt Minkowski jedoch ein glücklicheres Händchen als über 200 Jahre zuvor noch Brunner : Er entfernt das Organ vollständig. Die Folgen bleiben nicht aus: das Tier zeigt zunächst alle Anzeichen eines Diabetes wie übermäßigen Durst, große Harnmengen, Abmagerung trotz reichlicher Nahrungszufuhr und verstirbt dann recht bald. Und erneut ist das Schicksal auf Minkowskis Seite: Anders als Brunner untersucht er den Urin des Tieres auf Glucose und kann so den Nachweis eines Diabetes mellitus führen. Die Bauchspeicheldrüse gilt wieder als lebenswichtiges Organ, die beiden nennen die Erkrankung "Pankreas-Diabetes" und auf diesem Boden können später weitere Forschungen zur inneren Sekretion der Hormone geführt werden. Die beiden publizieren ihre Arbeit und stellen dabei unter anderem auch das Auftreten von Aceton im Harn heraus, die Acetounurie. Minkowski beginnt dann auch, diese neuen Erkenntnisse praktisch anzuwenden. Er stellt nämlich fest, daß die diabetischen Symptome ausbleiben, wenn man den Versuchstieren Teile der entfernten Bauchspeicheldrüse unter die Haut verpflanzt. Das Wettrennen um einen wirksamen Pankreas-Extrakt hat begonnen. Also injiziert er den Hunden Extrakte aus "Pankreassaft" (Pankreas=Bauchspeicheldrüse), was aber zunächst nur zu Gewebsuntergängen führt.
	1898 Ferdinand Blumenthal (1870-1941) springt auf diesen Zug auf und versucht es mit einem "Pankreaspresssaft", den er mit Alkohol reinigt. Damit inaktiviert er jedoch das Enzym "Trypsin", mit dem aus dem Grundeiweiß das Insulinmolekül "herausgeschnitten" wird. In der Folge zeigt sich zwar bei Tieren und auch bei Menschen eine erwünschte Wirkung, trotzdem werden die Experimente alsbald eingestellt, als sich auch hier schwere Gewebsschäden zeigen.
	1908 Bühne frei für den nächsten Versuch, diesmal durch Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949). Er verwendet einen Pankreasextrakt von Kälbern, das einen geringeren Enzymanteil hat (den man für die Gewebsschäden verantwortlich machte). Tatsächlich scheint dieses Präparat zu wirken. Wegen starker Nebenwirkungen wird dieses Präparat ("Acomatol") jedoch bald nicht mehr verwendet. Zuelzer versucht eine Reinigung seines Präparates und wendet es im Tierversuch weiter an. Die Folgen: Zittern, Schweißausbrüche und beschleunigter Herzschlag. Möglicherweise hat Zuelzer "nur" eine Hypoglykämie beobachtet.
	1921 Der endgültige Durchbruch in der Erforschung des Insulins steht unmittelbar bevor. Aber zunächst heißt es ja nicht einmal Insulin, und daß der Stoff, nach dem hier gefahndet wird "Hormon" genannt wird ist auch erst vor 16 Jahren so festgelegt worden. (Ernest Starling führte diesen Begriff 1905 ein, der aus dem griechischen stammt und soviel wie "etwas in Bewegung setzen" bedeutet) Dem kanadischen Chirurg Banting war gerade ein Jugendfreund an Diabetes verstorben. Für ihn Anlass, sich intensiv mit dieser Erkrankung auseinanderzusetzen. Banting kannte die Forschungen Minkowskis ,Blumenthals und Zuelzers . Er vermutete (zu Recht), daß die im Pankreasextrakt vorhandenen Verdauungssäfte auch den Glucosesenkenden Stoff verdauen/zerstören. Er wandte sich (da er über keine Gelder zur Forschung verfügte) an den Physiologen John James Rickard MacLeod (1876-1935) von der Universität Toronto. Der war zwar nicht sofort hellauf begeistert, stellte Banting aber ein Labor und einen seiner Studenten, Charles Herbert Best, als Assistenten zur Verfügung. Banting war klar, daß er anders als Minkowski an den begehrten Saft kommen müsse. Der hatte einfach den Pankreas zerkleinert und daraus einen Extrakt abgepreßt. Dann würden aber die Verdauungssäfte auch hier alles zerstören. So banden Banting und Best kurzerhand den Ausführungsgang der Bauchspeicheldrüse ab und das Organ verdaute sich selbst - mit Ausnahme der offenbar besonders geschützten Inselzellen. Mit dem so gewonnenen "Isletin" - wie Banting den Stoff zunächst nannte - behandelten sie schon kurz darauf erfolgreich einen Hund. (Später erwirkte MacLeod, daß der neue Stoff den von Jean de Meyer 1909 kreierten Namen "Insulin" bekam) Um es beim Menschen einzusetzen fehlte aber noch ein wichtiger Schritt: Es mußte in größeren Mengen verfügbar sein. Also beschafften die beiden Forscher sich Kälber-Pankreasgewebe vom Torontoer Schlachthof und entwickelten ein neues Extraktionsverfahren. Als nächstes Kriterium sollte größtmögliche Reinheit gewährt werden. Daher bezog man den Biochemiker James Bertrand Collip (1892-1965) ( Foto ) in das Forscherteam ein. Erste Behandlung am Menschen fand im Januar 1922 bei dem 13-jährigen Leonhard Thomas statt. Der Junge war im Dezember zuvor wegen schwerer diabetischer Entgleisung ins Krankenhaus gebracht worden und stand vor dem sicheren Tod. Nach der Behandlung sank sein Blutzuckerspiegel sofort, und nach einer verbesserten Reinigung des Präparates erreichte er Normalspiegel. Bei der "Association of American Physicans" 1922 war diese Meldung natürlich DIE Sensation. Banting, Best und Collip ließen ihr Extraktionsverfahren patentieren und vermachten dieses Patent der Universität von Toronto mit der Auflage, daß die Universität die Produktion von Insulin standardisieren, überwachen und dazu ein eigenes "Insulinkommittee" einrichten sollte. 1923 wurde schließlich der Nobelpreis für Medizin und Physiologie dem Gespann Banting und MacLeod zuerkannt. Banting war empört, daß Best einfach übergangen wurde und beschloß, sein Preisgeld mit ihm zu teilen. Ebenso hielt es MacLeod mit Collip. Frederick Grant Banting kam 1941 bei einem Flugzeugabsturz ums Leben. Charles Herbert Best wurde danach Leiter des "Banting- und Best-Forschungsinstituts", an dem er selbst noch zahlreiche Entdeckungen machte. Er verstarb hochgeehrt und im Alter selbst an Diabetes erkrankt am 31. März 1978 in Toronto.
	1923 Der Physiologe John James Rickard MacLeod (1876-1935) entdeckt gemeinsam mit John R. Murlin (1874-1960) im Pankreasextrakt einen Stoff, der den Blutzucker in die Höhe zu treiben vermag: das Glucagon, einen der Gegenspieler des Insulins. Im selben Jahr beginnt die industrielle Herstellung von Insulin, in Deutschland unter der Aufsicht des Insulinkomittees, dem Prof. Minkowski vorsteht.
	1926 Alfred Erich Frank (1884-1957) entwickelt die Diguanide Synthalin A und B. Beide sind sehr leberschädigend und werden daher nicht lange angewendet. Aber aus ihnen entwickeln sich die Biguanide Phenformin, Buformin und Metformin, von denen heute nur noch letzteres angewendet wird.
	1936 Hans Christian Hagedorn (1888-1971) entwickelt ein Verfahren, mit dem man die mehrmals täglichen Insulininjektionen auf Eine bis Zwei reduzieren kann. Insulin wird, wenn es an das aus dem Sperma bestimmter Fischarten gewonnene Eiweiß Protamin angelagert wird vom Körper verzögert aufgenommen. Damit ist das erste Depot-Insulin geschaffen worden. Auch heute noch wird dieser Mechanismus genutzt (NPH-Insulin; Neutrales-Protamin-Hagedorn) Später verfeinert die Gruppe um Hagedorn dieses Verfahren, indem sie Zinkionen hinzufügen. Damit machen sie sich einen Mechanismus zunutze, den auch die gesunde Bauchspeicheldrüse anwendet, wenn sie produziertes Insulin zwischenspeichert. Während des dritten Reiches werden in Deutschland alle Selbsthilfeorganisationen von den Nazis verboten!
	1940 Die Firma Hoechst bringt nach langen Forschungen eine neue Form von Depot-Insulinen heraus, die Surfen-Insuline. Schwierigkeit bei allen Depotinsulinen ist, daß sie als Suspension vorliegen, also feste Bestandteile in einer flüssigen Lösung. Hieraus ergeben sich aber Dosierungsungenauigkeiten, wenn man die Lösung nicht gut durchschüttelt/-rollt. Hier bringen die Surfen-Insuline eine Verbesserung: sie liegen als klare Lösung vor. Durch den Stoff Aminoquinurid in Verbindung mit Insulin entsteht eine salzartige Verbindung, die in den Insulinpräparaten bei sauren pH-Werten um 3,5 als klare Lösung vorliegt. Nach der Injektion ist das Surfen-Insulin nicht mehr ausreichend löslich, wodurch es subcutan ausflockt und so seinen Verzögerungseffekt erreicht.
	1941 Die Firma Bayer bringt den Clinitest® auf den Markt. Tabletten, auf die man mit einer Pipette etwas Urin träufelt und so den ungefähren Urinzucker messen kann.
	1942 Bei Forschungen um eine antimikrobielle Substanz wird von Hans Franke und Joachim Fuchs zufällig die Blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe erkannt. Sulfonylharnstoffe der ersten Generation waren Carbutamid, Tolbutamid (Rastinon®) und Chlorpropamid. Sulfonylharnstoffe der zweiten Generation kamen in den 70er Jahren auf den Markt und sind/waren Glibenclamid (Euglucon®), Gliclazid (Diamicron®) und andere. Heute wird hauptsächlich ein Sulfonylharnstoff der dritten Generation eingesetzt, das Glimepiride (Amaryl®)
	1951 Hoechst führt das Komb-Insulin ein, daß zu einem Drittel aus Normalinsulin und zu zwei Dritteln aus Depot-Insulin besteht.
	1955 Dem Biochemiker Frederick Sanger (1918-heute) gelingt es, die chemische Struktur des Insulins zu entschlüsseln, wofür man ihm 1958 den Nobelpreis für Chemie zuerkennt. Aufgrund seiner Forschungsarbeit wird es möglich, Insulin auch künstlich herzustellen.
	1965 Dextrosit, der erste Teststreifen zur Blutzuckerselbstbestimmung steht vor seiner Markteinführung und löst unter Diabetologen weltweit recht kontroverse Diskussionen darüber aus, ob der Diabetiker wirklich seinen BZ selber testen soll.
	1967 Waren Insuline bisher ein Gemisch aus Rinder- und Schweineinsulin, so werden sie jetzt auf Monospezies-Insuline (also reines Schweine- und reines Rinderinsulin) umgestellt. Jüngste Forschungen haben nämlich ergeben, daß Schweineinsulin sich nur in einer Aminosäure vom Humaninsulin unterscheidet und besser verträglich ist als Rinderinsulin, das sich in drei Aminosäuren unterscheidet. Die daraus folgende Therapieempfehlung ist, daß frisch entdeckte Diabetiker zunächst auf Rinderinsulin eingestellt werden und beim Auftreten von Allergien und Resistenzen zum Schweineinsulin übergegangen wird. Desweiteren konnte man in diesem Jahr die Reinigung der Präparate von Fremdeiweißen aus dem Verdauungssaft verbessern. Die Zahl der Resistenzen und Allergien sank daraufhin rapide.
	1976 Rainer Obermeier und Rolf Geiger von der Firma Hoechst entwickeln eine Methode zur Semisynthese von Humaninsulin aus Schweineinsulin. Das heißt sie können die falsche Aminosäure abtrennen und gegen die ersetzen, die an dieser Stelle beim Humaninsulin vorkommt. (Die endständige AS Alanin an B30 wird dabei gegen Threonin ausgetauscht)
	1979 David Goeddel und seine Forschergruppe entwickeln ein Verfahren zur gentechnischen Vollsynthese von Humaninsulin aus Escherichia-Coli Bakterien. Die werden quasi so "umprogrammiert", daß sie Humaninsulin produzieren, das anschließend in einem komplizierten Verfahren aufbereitet wird. Dadurch wird die Insulinproduktion unabhängig von tierischen Bauchspeicheldrüsen. Dieser Schritt erscheint mehr als sinnvoll, den Studien sagen voraus, daß bis zum Jahr 2000 der weltweite Insulinbedarf auf dem bisherigen Weg nicht mehr zu decken sein wird.
	1980 Die ersten Insulinpumpen , anfangs noch einfache Geräte, die bisher zur Schmerztherapie eingesetzt wurden kommen auf den Markt. Der "Mill-Hill Infusor" oder die "Auto Syringe 6C" haben nur eine feste Förderrate und den Bolus muß man von Hand durch drehen an einer Schraube abrufen. Die erste "richtige" Insulinpumpe wurde dann in Deutschland vorgestellt: die Siemens Promedos E1.
	1983 Einführung des Humaninsulins. Ist es in der Verträglichkeit den beiden anderen Insulinen (CR= Rinderinsulin, CS=Schweineinsulin, HM=Humaninsulin) auch deutlich überlegen, so ergeben sich doch Schwierigkeiten bei denen, die von Tierinsulin umsteigen wollen. Viele davon bemerken ihre Hypoglykämien nicht mehr rechtzeitig.
	1985 Einführung des Insulinpens Der Novo-Pen 1 hatte zwar keine Dosisvorwahl, war aber der eleganteste Pen, den es je gegeben hat)
	1996 Eine neue Klasse von "Kunstinsulinen" kommt erstmals auf den Markt, die sogenannten Analoga. Der Name bedeutet, daß dieser Stoff analog zum herkömmlichen Insulin wirkt. Den Anfang macht das kurz- und schnell wirkende Insulin Lispro (Humalog®).
	2000 Nach den kurzwirkenden Analoga Humalog und NovoRapid gibt es nun auch ein langwirkendes Analogon: Das Insulin Glargin (Lantus®). Auch auf dem Sektor der oralen Therapie tut sich einiges: die Gruppe der Glinide ( Repaglinide = Novonorm®) wird um die Nateglinide (Starlix®) ergänzt. Die Thiazolidindione (Glitazone), bereits 1997 entwickelt aber durch das Präparat "Troglitazone" schwer unter Beschuß geraten (es kam zu fatalen, tödlich verlaufenden Zwischenfällen mit der Lebertoxizität) erleben einen neuen Aufschwung durch die Präparate Rosiglitazon (Avandia®) und Pioglitazon (Actos®) Damit stehen jetzt Präparate zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 zur Verfügung, die direkt an den Ursachen ansetzen, indem sie die Insulinresistenz vermindern.